Abstract

Cardiovascular disease is currently the leading cause of mortality worldwide. Several factors contribute to its development, including increased body mass index, high blood pressure and smoking. Many genetic and behavioural determinants of these risk factors have been identified, but the interplay between them along the life course is still poorly understood. Life course epidemiology and statistical methods developed for life course studies are required to enhance understanding of the aetiologies of these risk factors for more effective prevention and treatment of cardiovascular disease.

In this thesis, structural equation modelling was applied 1) to estimate the effect of variation in the fat mass and obesity-associated gene, FTO, on body mass index over the life course, 2) to identify sensitive periods of growth in influencing adult blood pressure and 3) to identify developmental changes in the effects of two confirmed genetic loci, TTC12-ANKK1-DRD2 and CHRNA5-CHRNA3-CHRNB4, affecting smoking behaviour. Additionally, pleiotropic effects of the variation in CHRNA5-CHRNA3-CHRNB4 on smoking, body mass index and blood pressure were studied. The study population was based on the Northern Finland Birth Cohort 1966 with data available from early gestation until the age of 31 years (N≈6000).

The first study indicated that the effect of the FTO variant on body mass index changes over time, with strengthening of the effect by age. The results from the second study demonstrated the important role of both prenatal and postnatal growth in determining adult blood pressure. In the third study, TTC12-ANKK1-DRD2 was shown to influence the initiation of smoking, while CHRNA5-CHRNA3-CHRNB4 was associated with smoking persistence. Finally, some evidence was found for pleiotropic effects of the CHRNA5-CHRNA3-CHRNB4 gene cluster on the three traits of interest. Results from all the studies emphasised the importance of environmental and behavioural factors in determining adult metabolic profile, in addition to genetic predisposition.

This study demonstrated the usefulness of life course studies in detecting age-varying genetic effects, and provided new insights into the already identified factors associated with cardiovascular disease risk. The findings also emphasise the importance of early interventions and life style guidance for long-term benefits in health.

Tiivistelmä

Sydän- ja verisuonitaudit ovat maailman yleisin kuolemansyy. Useat tekijät vaikuttavat näiden tautien kehittymiseen, mukaan lukien ylipaino ja lihavuus, kohonnut verenpaine sekä tupakointi. Useita geneettisiä ja ei-geneettisiä tekijöitä on yhdistetty näihin riskitekijöihin, mutta niiden yhteisvaikutukset elämänkaaren varrella ovat vielä huonosti tunnettuja. Elämänkaariepidemiologiaa ja sitä varten kehitettyjä tilastollisia menetelmiä tarvitaan, jotta saataisiin uutta tietoa riskitekijöiden etiologioista ja voitaisiin tehokkaammin ennaltaehkäistä ja hoitaa sydän- ja verisuonitauteja.

Tässä väitöskirjatyössä käytettiin rakenneyhtälömallitusta 1) estimoimaan FTO-geenin yhteyttä painoindeksiin (BMI) elämänkaaren varrella, 2) tunnistamaan kehityksellisesti tärkeitä ajanjaksoja suhteessa aikuisiän verenpaineeseen ja 3) tutkimaan kahden jo ennestään tunnistetun geneettisen lokuksen, TTC12-ANKK1-DRD2:n ja CHRNA5-CHRNA3-CHRNB4:n, vaikutusta tupakointiin eri elämänvaiheissa. Lisäksi tutkittiin CHRNA5-CHRNA3-CHRNB4:n mahdollisia pleiotrooppisia vaikutuksia tupakointiin, painoindeksiin ja verenpaineeseen. Tutkimusväestönä käytettiin Pohjois-Suomen syntymäkohorttia vuodelta 1966, joka sisältää tutkimusaineistoa varhaisraskaudesta aikuisuuteen 31 vuoden ikään saakka (N≈6000).

Ensimmäinen osatyö osoitti, että FTO-geenin vaikutus painoindeksiin voimistuu iän kasvaessa. Toisen osatyön tulokset antoivat näyttöä siitä, että raskaudenaikainen ja syntymän jälkeinen kasvu ovat yhteydessä aikuisiän verenpaineeseen. Kolmannessa osatyössä osoitettiin, kuinka TTC12-ANKK1-DRD2 on yhteydessä tupakoinnin aloittamiseen, kun taas CHRNA5-CHRNA3-CHRNB4 vaikuttaa tupakointikäyttäytymisen pysyvyyteen. Viimeinen osatyö antoi näyttöä CHRNA5-CHRNA3-CHRNB4-geeniklusterin pleiotrooppisista vaikutuksista kolmeen tutkittuun fenotyyppiin. Kaikkien osatöiden tuloksissa korostui, geneettisten tekijöiden lisäksi, ei-geneettisten tekijöiden tärkeys aikuisiän metabolisen profiilin kehityksessä.

Tämä työ on osoittanut elämänkaarimallituksen hyödyllisyyden, kun pyritään havaitsemaan iän mukaan vaihtelevia geneettisiä efektejä. Se on myös tuonut uutta tietoa liittyen jo aiemmin todettuihin sydän- ja verisuonitautien riskitekijöihin. Lisäksi tulokset korostavat riittävän varhaisten ehkäisytoimien ja elämäntapaohjauksen tärkeyttä pyrittäessä saavuttamaan pitkäaikaisia terveyshyötyjä.