Network medicine has recently emerged as a field of research focusing on the analysis of networks modelling complex biological systems, for a better understanding of diseases and corresponding treatment. Building on results from graph theory, it provides a network-oriented approach for the identification of potential points of interest in these systems. Within this context, diseases can be regarded as systemic dysregulations in a patient’s specific interaction network, while drug therapeutics represent the external interventions aiming to offset the effects of the disease. The disease data, which can include disease-drivers, typical genetic and functional dysregulations, or prospective drug and drug-target details, can be integrated into comprehensive networks that can help with the identification of targeted drugs and combinations thereof. There are multiple approaches to the study of these networks, such as through topological analysis or time-based dynamics. The recent availability of high-quality biological data and improvements in algorithmics and computational techniques reinforce the strong potential of the methods and their immediate applicability in the biomedical domain.

The first part of the thesis focuses on network controllability, which pertains to the ability to guide a network to a desired state through minimal external interventions through the identification of nodes of interest within. We provide a brief theoretical background for the structural controllability problem and several of its approaches, such as target- or input-constrained structural controllability, together with an overview of the existing algorithms and tools and followed by a short a discussion on the necessity of developing approachable software implementations for both existing and novel efficient algorithms. We prove that the target variant of the problem is hard to approximate and fixed-parameter tractable, and we introduce several algorithms aimed at solving it: an exhaustive search algorithm bounded by naturally constrained limits, and an approximation genetic algorithm which uses an algebraic approach. Moreover, we extend these algorithms to efficiently solve the input-constrained variant of the problem.

The second part of the thesis focuses on the applicability of the structural controllability approaches in biomedicine. We talk about the generation of personalized protein-protein interaction network around disease-, patient-, or drug-specific proteins of interest, and their subsequent analysis, together with possible interpretations for the results. We apply this framework for the identification of potential repurposable drug suggestions for COVID-19 and breast, ovarian, and pancreatic cancer, as well as for the suggestion of personalized treatment for three multiple myeloma patients. Following these case studies and motivated by the lack of dedicated tools and the multitude of available biological databases, we introduce a novel, free, and open-source web-based platform allowing for the generation and structural controllability analysis of customized protein-protein interaction networks. This novel and, to the best of our knowledge, unique software integrates the controllability algorithms and multiple biological data sources and aims to enable direct, easy, and widespread usage of the presented methods.

This thesis focuses on developing a framework for the application of structural controllability in biomedicine. The work encompasses theory, data, algorithms, and their implementation for the identification of potential novel drugs and drug combination suggestions, drug-repurposing candidates, and treatment lines, moving forward towards personalized approaches to therapeutics.

Nätverks medicin är ett nytt forskningsområde vars fokus är analys av nätverk som motsvaras av komplexa biologiska system, vars syfte är att utvidga förståelsen av sjukdomar samt sjukdomarnas behandling. Grafteori ger ett nätverksorienterat tillvägagångssätt för identifiering av potentiellt viktiga intressepunkter i dessa system. I detta sammanhang kan sjukdomar anses vara systematiska dysregleringar i en patients specifika interaktions nätverk, medan läkemedelsterapier utgör externa åtgärder var målet är att motverka effekterna av sjukdomen. Sjukdomsdata, som kan omfatta sjukdoms drivande faktorer, typiska genetiska och funktionella dysregleringar eller detaljer om läkemedel och läkemedelsmål, kan integreras i omfattande nätverk som kan bidra till att identifiera riktade läkemedel och kombinationer av dessa. Det finns flera tillvägagångssätt för att studera dessa nätverk, t.ex. genom topologisk analys eller tidsbaserad dynamik. Tillgängligheten av biologisk data av hög kvalitet och förbättringar av algoritmer och beräkningstekniker förstärker metodernas potential och deras omedelbara tillämpbarhet inom det biomedicinska området.

Den första delen av avhandlingen handlar om kontrollerbarhet i nätverk, vilket avser förmågan att styra ett nätverk till ett önskat tillstånd med minimala externa ingrepp genom att definiera viktiga noder. Vi går kort igenom den teoretiska bakgrunden för strukturell kontrollerbarhet samt flera tillvägagångssätt för detta, t.ex. mål- eller ingångs begränsad strukturell kontrollerbarhet, tillsammans med en översikt av de befintliga algoritmerna och verktygen, följt av en kort diskussion om nödvändigheten av att utveckla lättförståeliga programvaru implementationer för både befintliga och nya effektiva algoritmer. Vi bevisar att mål varianten av problemet är svår att approximera och att den är möjlig att hantera med fasta parametrar, och vi introducerar flera algoritmer som kan lösa det: en sökalgoritm som begränsas av naturligt begränsande gränser, och en genetisk algoritm som använder en algebraisk metod för approximation. Dessutom utökar vi dessa algoritmer för att effektivt lösa den inmatnings begränsade varianten av problemet.

Den andra delen av avhandlingen fokuserar på tillämpning av strukturell kontrollerbarhet inom biomedicin. Vi går igenom genereringen av personaliserade protein-till-protein interaktionsnätverk kring sjukdoms- , patient- eller läkemedelsspecifika proteiner av intresse, och deras efterföljande analys, tillsammans med möjliga tolkningar av resultaten. Vi använder detta ramverk för identifiering av kandidater för läkemedels omvandling för COVID-19 och bröst-, äggstocks-, och bukspottkörtelcancer, samt för förslag till personlig behandling för tre patienter med multipelt myelom. Efter dessa fallstudier, motiverade av bristen på verktyg och den stora mängden av tillgängliga biologiska databaser, introducerar vi en ny, gratis plattform med öppen källkod, som möjliggör generering och analys av den strukturella kontrollerbarheten hos skräddarsydda protein-till-protein interaktionsnätverk. Denna nya och, såvitt vi vet, unika programvara integrerar algoritmer för kontrollerbarhet och flera biologiska datakällor och syftar till att möjliggöra en direkt, enkel och utbredd användning av de presenterade metoderna.

Avhandlingen fokuserar på att utveckla ett ramverk för applicering av strukturell kontrollerbarhet i biomedicin. Arbetet omfattar teori, data, algoritmer, och deras implementering för identifiering av potentiellt nya läkemedel och förslag av läkemedelskombinationer, kandidater för läkemedels omvandling och behandlingar, för att gå vidare mot en personaliserad strategi för terapi.