Haiman β-solujen erittämällä insuliinilla on merkittävä rooli aineenvaihdunnan säätelijänä lähes kaikissa kudoksissa. Solunsisäinen insuliinisignalointi on kehittynyt evoluutiossa varhain ja on tiukasti säädeltyä, eikä ole vielä onnistunut vastaamaan erittäin nopeaan muutokseen elämäntyylissämme. Tästä seuraava kudosten heikentynyt kyky reagoida insuliiniin, eli insuliiniresistenssi, voi johtaa tyypin 2 diabeteksen puhkeamiseen. Sen vuoksi on tärkeää ymmärtää paremmin miten insuliiniresistenssi syntyy, miten eri kudokset vaikuttavat siihen, ja voidaanko tilannetta parantaa lääkkeellisesti. Tämän väitöskirjan tavoitteena on tutkia miten perinnöllinen vika erityisesti lihaksen insuliinisignaloinnissa (osatyö I), keskushermoston säätely (osatyö II) ja diabeteslääke dapagliflotsiini (osatyö III) voivat vaikuttaa kudosten insuliiniherkkyyteen. Tutkimuksissa käytettiin positroniemissiotomorafia (PET) –kuvauksia yhdessä glukoosimerkkiaineen ([18F]-FDG) kanssa. Insuliiniherkkyyden mittaamiseksi kuvausten aikana tutkittaville annettiin insuliinia verenkiertoon (osatyöt I ja III) tai nenäsumutteena (osatyö II). Osatyössä I todettiin ensisijaisesti lihaksen insuliiniherkkyyttä alentavan geenivariantin aiheuttavan insuliiniresistenssiä laajasti myös muissa kudoksissa. Lisäksi tutkimuksella vahvistettiin [18F]-FDG-PET:n roolia harvinaisten geenivarianttien vaikutusten tutkimisessa. Osatyössä II todettiin, ettei nenä-sumutteena annettu insuliini saanut aikaan merkittävää muutosta muiden kudosten glukoosiaineenvaihdunnassa, mutta aivojen glukoosinotto väheni merkittävästi sumutteen jälkeen. Myöskään dapagliflotsiini ei vaikuttanut merkitsevästi kudosten insuliiniherkkyyteen (osatyö III), mutta 8 viikon hoito vähensi maksan ja vartalon rasvan määrää ylipainoisilla tyypin 2 diabetesta sairastavilla tutkittavilla. Yhdessä nämä tutkimukset tuovat uutta tietoa siitä, miten lihaksen insuliini-resistenssiä aiheuttava geenivariantti, aivojen vaste korkeaan insuliiniannokseen, sekä hoito dapagliflotsiinilla voivat vaikuttaa kudosten insuliiniherkkyyteen